ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АДАПТАЦИИ ЧЕЛОВЕКА К УСЛОВИЯМ ВЫСОКОГОРЬЯ

Высокогорья наряду с приполярными областями и зоной жарких пустынь входят в число самых экстремальных местообитаний для человека. Адаптивные требовании горной среды предъявляют даже более жесткие требования к человеческому организму, чем другие области: зона высокогорья отличается сочетанием низких температур и высокого уровня ультрафиолетового излучения. Но самым важным фактором, ограничивающим адаптацию в горных условия, является гипоксия тканей из-за недостатка кислорода. Гипоксия вызывает горную болезнь. В частности она существенно осложняет течение родов [Xing и др., 2008]. Кроме того, в условиях гипоксии в организме человека накапливаются активные формы кислорода: супероксиды (O2-), пероксиды (H2O2) и гидроксильные радикалы (OH2-), которые возникают как побочный продукт энергетического метаболизма митохондрий (энергетических станций клетки). Известно, что они могут провоцировать рак, развитие болезни Альцгеймера, ускорять процессы старения [Bakonyi, Radak, 2004]. Поэтому условия гипоксии требуют от человека очень серьезной перестройки его метаболических процессов. Несмотря на это, более 140 миллионов людей постоянно проживает на территории выше 2,5 км уровня моря [Xing и др., 2008], что было бы невозможно без появления в генофондах горных популяций целой серии генных изменений.

Рис. 1. Влияние активных форм кислорода при гипоксии на разные физиологические процессы
(по: Bakonyi, Radak, 2004)

Интересно, что разные популяции, живущие в горных районах, используют разные физиологические механизмы, помогающие адаптации к условиям высокогорья. Например, у индейцев-аймара из зоны Анд увеличение доставки кислорода достигается увеличением концентрации гемоглобина, а у тибетцев концентрация гемоглобина в горных условиях не увеличивается [Beall и др., 1998]. У жителей Эфиопского нагорья и Гималаев гипоксия никак не влияет на мозговое кровообращение, а у жителей Анд имеется склонность к горной болезни. У жителей Анд и Гималаев при гипоксии происходит пролиферация кровеносных сосудов в коже и конъюнктиве, у жителей же Эфиопского Нагорья этого не наблюдается [Xing и др., 2008].

Генетические исследования подтверждают эти наблюдения. Установлено, что в генофонде горных популяций появляется целый комплекс генетических адаптаций, влияющих на обмен веществ. Набор этих адаптивных аллелей отличается у населения разных горных областей мира [Pagani и др., 2012], [Xing и др., 2008].

Рис. 2. Гены, обеспечивающие адаптацию к гипоксии в горных условиях
(по: Pagani и др., 2012)

В популяциях Дагестана обнаружены специфические аллели генов EGLN1, HIF1A и HBA1, влияющие на адаптацию к горным условиям [Pagani и др., 2012].

У некоторых индивидов из Дагестана была описана последовательность альфа-субъединицы гемоглобина HBA1 (http://www.uniprot.org/uniprot/P69905), в которой присутствует замена аминокислоты лизина на глутамат в 60 позиции. В сочетании с другими мутациями она способствует увеличению аффинности (сродства) гемоглобина к кислороду [Pagani и др., 2012].

В популяции кубачинцев широко распространен специфический аллель гена EGLN1. Продукт этого гена влияет на белок HIF, которые участвуют в регуляции физиологический ответ организма на гипоксию. В условиях нормального насыщения организма кислородом он вызывает формирование гидроксипролина в белках HIF, стимулируя их деградацию. В случае гипоксии модификация пролина в гидроксипролина ослабляется, белки приобретают стабильность, транслоцируются (переносятся) в ядро и активируют гены, стимулирующие ангиогенез в сетчатке и сердечной ткани (http://www.uniprot.org/uniprot/Q9GZT9). У кубачинцев мутация в аллели гена EGLN1 затрагивает участок интрона, где она включает сайт метилирования гистона H3K4. Поэтому, хотя он не влияет на первичную последовательность кодирующей части ДНК и первичную структуру белка, он изменяет регуляцию экспрессии этого гена [Pagani и др., 2012].

В популяции лакцев присутствует аллель с заменой аминокислоты серина на пролин в 12 экзоне гена HIF1A (rs11549465). Этот ген в условиях гипоксии активирует транскрипцию более 40 генов, включая гены эритропоэза (процесса формирования эритроцитов, клеток которые переносят кислород в ткани), фактор роста эндотелия сосудов, транспортеры глюкозы, гены ферментов, вовлеченных в гликолиз (один и путей оксиления глюкозы в бескислородных условиях), транспорт митохондрий в нейронах во (http://www.uniprot.org/uniprot/Q16665). Распространенный у лакцев аллель приводит к повышению частоты образования димеров этого белка во время окислительного метаболизма. Интересно, то что вне горных популяций, этот аллель чаще встречается среди спортсменов элитной группы, которые занимаются видами спорта, требующими выносливости [Pagani и др., 2012].

Весьма примечательно, что даже в пределах географически близких и относительно родственных популяций Дагестана обнаружены две разные модели физиологической адаптации к высокогорным условиям, связанные с мутациями в разных генах.

Исследование выборки современных жителей из высокогорной зоны Анд в Перу, которая находится на высоте 4,3 км надо уровнем привело к иным выводам. Обнаружено, что не все жители перуанского высокогорья адаптированы к горной болезни. Она довольно широко распространена среди населения этой области [Xing и др., 2008]. Однако и здесь выделяется отбор по аллелям генов: SENP1 и ANP32D. Первый ген SENP1 регулирует эритропоэз и также влияет на стабильность комплексов HIF1α и GATA1, которые, в свою очередь, влияют на ангиогенез и целую серию адаптаций во время гипоксии (http://www.uniprot.org/uniprot/Q9P0U3). Второй ген ANP32D является онкогеном, участвующих в образовании опухолей, который влияет на целую серию процессов обмена веществ в клетке (http://www.uniprot.org/uniprot/O95626). Индивиды, предрасположенные к горной болезни, отличались высоким уровнем экспрессии этих генов, а индивиды устойчивые к гипоксии — низким уровнем экспрессии генов [Zhou и др., 2013].

В еще одной работе в высокогорных популяциях из Перу, как и в кавказской популяции кубачинцев, обнаружен отбор гена EGLN1 (http://www.uniprot.org/uniprot/Q9GZT9). Он затронул локус rs1769813 этого гена [Bigham и др., 2010].

В выборках из древних перуанских могильников, имеющих возраст 8500-560 лет, обнаружен отбор в отношении двух аллелей генов NOS3 и EGLN1.

Продукт гена NOS3 кодирует эндотелиальную нитроксидсинтазу, катализирующую синтез монооксида азота — NO, который регулирует циркуляцию и кровоток в сосудах легких. Повышение концентрации монооксида азота расслабляет гладкую мускулатуру кровеносных сосудов легких, способствуя расширению их просвета. Во время гипоксии доля оксида азота возрастает (http://www.uniprot.org/uniprot/P29474). В образцах древней ДНК у гена NOS3 выявлены два аллеля, которые отличаются присутствием либо гуанина, либо тимина в локусе rs1799983. Обнаружено, что в могильниках из горных областей, в отличие от могильников из побережья, резко преобладает аллель, который характеризуется присутствием гуанина. Эта миссенс-мутация, приводит к замещению аминокислоты глутамата на аспартат в 298 позиции белка, кодируемого данным геном. Она способствует более эффективному синтезу эндотелиальной нитроксидсинтазы и повышению ее концентрации, что помогает в адаптации к недостатку кислорода. Повышенная концентрация монооксида азота помогает поддержать кровоток в матке во время беременности в условиях гипоксии [Fehren-Schmitz, Georges, 2016]. В горных популяциях частота более активного (гуанинового) аллеля гена NOS3, возрастала в течение 8 тыс. лет. При этом на побережье изменений частот двух аллелей в течение этого периода выявлено не было.

Рис. 3. Влияние монооксида азота NOS3 на регуляцию гладкой мускулатуры сосудов
(по: Haltzell 2007)

У гена EGLN1 (http://www.uniprot.org/uniprot/Q9GZT9) в выборке древнего населения выявлен полиморфизм по 2 локусам: локусу rs1769813 и локусу rs1769792. Отбор по первому локусу был обнаружен среди современного перуанского населения высокогорья, по второму локусу данные о полиморфизме в современном населении отсутствуют. В локусе rs1769813 выявлено два аллеля, которые отличаются однонуклеотидной заменой тимина на аденин. Между горными популяциями и населением из прибрежных районов отсутствовала разница в частоте аллелей этого локуса [Fehren-Schmitz, Georges, 2016] — следовательно, полиморфизм по локусу rs1769813 вряд ли связан с отбором. По этой причине данные об отборе в современных популяциях перуанского высокогорья должны быть подвергнуты дополнительной проверке [Bigham и др., 2010].

У локуса rs1769792 выявлено два аллеля, которые отличаются однонуклеотидной заменой гуанина на тимин. Здесь, наоборот, обнаружено влияние отбора в пользу одного из аллелей этого локуса. Частота аллеля, отличающегося заменой гуанина в позиции rs1769792, с течением времени уменьшалась в горных популяциях, при этом на побережье каких-либо изменений частот разных аллелей по этому локусу не было обнаружено, что подтверждает справедливость данного выбора.

Рис. 4. Географическая локализация древних могильников в Перу,
откуда были собраны образцы ДНК.
Синие кружки — могильники из прибрежных районов,
Красные треугольники — могильники из горных районов 
(по: Fehren-Schmitz, Georges, 2016)

Рис. 5. Датировки, название и высота перуанских могильников
(по: Fehren-Schmitz, Georges, 2016)

Рис. 6. Изменение частот аллелей генов NOS3 и EGLN1 в горных и прибрежных перуанских могильниках в течение времени 
(по: Fehren-Schmitz, Georges, 2016)

Адаптация к гипоксии выявлена также в другой области Анд — в двух живущих на разной высоте современных популяциях из Аргентины: у индейцев-кольчаку из зоны среднегорья (2,3 км над уровнем моря) и индейцев-колла из зоны высокогорья (3,5 км над уровнем моря). В обеих группах увеличена жизненная емкость легких, а у колла из высокогорья отмечено уменьшение роста дистальных частей конечностей. Установлено, что здесь отбор в обеих популяциях повлиял на ген PRKG1, который через ряд промежуточных этапов воздействует на синтез монооксида азота (http://www.uniprotorg/uniprot/Q13976), который, как уже говорилось, связан с регуляцией кровообращения [Eichstaedt и др., 2015].

Рис. 7. Локализация аргентинских популяций индейцев-кольчаку из зоны среднегорья (2,3 км над уровнем моря) и индейцев-колла из зоны высокогорья
(по: Eichstaedt и др., 2015)

В Эфиопии у народов, проживающих на высоте 1,8 км над уровнем моря: амхара, тигринья и оромо, — обнаружен отбор по гену BHLHE41. Это ген влияет на целый каскад генов с разными физиологическими функциями (http://www.uniprot.org/uniprot/Q9C0J9). Он негативно регулирует экспрессию гена фактора роста сосудов VEGF через влияние на стабильный белковый гетеродимер HIF-1α/ARNT1. Активация и дезактивация промотора гена BHLHE41, в свою очередь, регулируются по принципу обратной связи белком HIF-1α, входящим в данный гетеродимер. Ген BHLHE41 через воздействие на ген CLOCK влияет на циркадные (суточные) ритмы сна и бодрствования. Некоторые мутации в гене BHLHE41 вызывают нарушения. Учитывая, что у жителей, оказавшихся на большой высоте над уровнем моря, часто происходит фрагментации и нарушения качества сна из-за гипоксии, очевидно, что влияние продукта этого гена на суточные ритмы имеет адаптивное значение [Huerta-Sánchez и др., 2013].

Рис. 8. Регуляторные генные сети, в которые вовлечен ген BHLHE41
(по: Huerta-Sánchez и др., 2013)

У жителей горных районов Эфиопии повышена экспрессия генов PDK1 (http://www.uniprot.org/uniprot/O15530) и PDK2 (http://www.uniprot.org/uniprot/Q15119), которые активируют гликолиз и приводит к повышению концентрации лактата при гипоксии. Данный физиологический механизм препятствует образованию активных форм кислорода, возникающих в гипоксических условиях. Интересно, что эта адаптация не была обнаружена у горцев Анд [Xing и др., 2008].
Таким образом, можно постулировать, что в популяциях из разных горных регионов используются разные генетические адаптации, затрагивающие разные физиологические механизмы. Но разные популяции не только используют разные метаболические процессы и разные генные сети, но и обладают недостатками в своей адаптации к горным условиям, которые могут отсутствовать у других популяций.

Наиболее резко и рельефно все условия характерные для высокогорья выражены в области Тибетского нагорья. Средняя высота над уровнем моря у «Крыши Мира» составляет 4000 метров. Концентрации кислорода здесь ниже, чем на равнине, на 40%, а уровень ультрафиолетового излучения — на 30% (Yang 2017). Но фактор даже умеренной гипоксии в условиях высоты 2000 метров привел к отбору специфических адаптивных аллелей в популяциях Дагестана [Pagani и др., 2012]. При этом, как уже упоминалось выше, жители высокогорий Анд физиологически плохо адаптированы к горной болезни [Zhou и др., 2013]. Какие же генетические механизмы приспособления выработались в тибетской популяции?

В отличие от многих других популяций, тибетцы скорее всего поселилсь в местах своего нынешнего обитания сравинительно недавно. Следовательно, появление в популяции необходимых аллелей, обеспечивающих адаптацию к горным условиям, должно было происходить в этом регионе в достаточно краткие сроки.

Уже первые исследования выявили среди тибетцев — также, как и среди других жителей горных областей, — мутации, облегчающие адаптацию к высокогорью. Был обнаружен отбор специфических аллелей по двум генам: EGLN1 и EPAS1 [Jeong и др., 2014], [Peng и др., 2011].

Ген EGLN1, как уже упоминалось кодирует белок PHD2 — негативный регулятор факторов комплекса HIF (http://www.uniprot.org/uniprot/Q9GZT9). Кроме тибетской популяции этот ген находится под отбором в кавказской популяции кубачинцев, а также в выборке из древнего и современного населения перуанского высокогорья. Но в Тибете распространен уникальный аллель этого гена. Тибетский аллель гена EGLN1 отличается от дагестанского аллеля иным участком первичной последовательности этого гена, который был затронут отбором. Если в дагестанском аллеле мутация изменила участок метилирования гистонов в одном из интронов гена, то в тибетском аллеле мутация затронула регуляторный участок, которые располагается на расстоянии 20 килобаз (20 тысяч пар оснований) ниже транскрибируемой области гена. Вне всякого сомнения, специфические аллели гена EGLN1 возникли в двух горных популяциях независимо друг от друга.

Ген EPAS1 кодирует белок HIF-2α — субъединицу белкового комплекса HIF, который регулирует физиологический ответ организма на гипоксию. Это транскрипционный фактор, который активирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), развитие альвеолярной и кровеносной системы легких, общий ангиогенез, дифференцировку эритроцитов и метаболизм железа (http://www.uniprot.org/uniprot/Q99814). В тибетской популяции преобладает особый уникальный гаплотип, который включает пятинуклеотидный мотив AGGAA [Yang 2017]. Адаптивный к высокогорью тибетский гаплотип гена EPAS1, согласно данным биоинформатического анализа, появился в генофонде тибетской популяции засчет межвидовой гибридизации с какой-то группой денисовцев [Huerta-Sánchez и др., 2014].

Рис. 9. Частота 8 гаплотипов гена EPAS1 (отличающихся разными пятинуклеотидными мотивами) в человеческих популяциях
Каждый столбец обозначает выборку из следующих популяций:
 YRI — йоруба из Западной Африки, LWK — лухья из Восточной Африки, ASW — афроамериканцы США, IBS — европейцы с Иберийского полуострова (Испания), TSI — европейцы из Тосканы (Италия), CEU — лица западно- и североевропейского происхождения из США (штат Юта), GBR — европейцы из Великобритании, FIN — финны, JPT — японцы, CHB — китайцы-ханьцы из Пекина, CHS — китайцы-ханьцы из южных провинций Китая, TIB — тибетцы, CLM — выборка латиноамериканцев из Колумбии, MXL — выборка латиноамериканцев из Мексики, PUR — выборка латиноамериканцев из Пуэрто-Рико
(по: Huerta-Sánchez и др., 2014) 

Логично было бы ожидать, что у тибетцев, живущих в условиях самого высокого нагорья мира, число адаптивных генов к гипоксии и другим условиям высокогорья должно быть намного больше, — вне зависимости от того, возникли ли они засчет мутационного процесса или же были переданы вместе с потоком генов со стороны каких-то иных популяций.

Группа австралийских и китайских генетиков под руководством Джиана Янга из Университета Квинсленда в Австралии и Жиа Ку из Глазного госпиталя при университете Венчжоу провела масштабное исследование популяций Тибета и Восточной Азии. В исследовании была существенно расширена имевшаяся в распоряжении выборка геномов из тибетской популяции [Jeong и др., 2014]. Прежде геномные проекты располагали выборкой из 150 человек, в рамках нового исследования она была расширена до 3381 человек. Новые образцы были собраны у жителей местностей Сертар и Литанг из западных областей провинции Сычуань, которые входят в состав исторического Большого Тибета (Гардзе-Тибетский автономный округ). Выборка из Литанга представляла группу местных тибетских кочевников, выборка из Сетрара — группу студентов, приехавших из разных концов Тибета для учебы в теологическом буддистском университете этого города.

Рис. 10. Локализация собранных тибетских популяций
(по: Yang 2017)

Эта выборка была в сравнительных целях дополнена группой, включающей 7287 представителей других популяций из Восточной Азии: 1) китайцы-ханьцы, 2) тибето-бирманские народы (наси, народ и, туцзя, лаху), 3) хмонг-мьенские народы (мяо, шэ), 4) тай-кадайские народы (даи), 5) тюркские народы (уйгуры), 6) монгольские народы (ту, дауры, монголы из внутренней Монголии), 7) тунгусо-манчжурские народы (сибо, хэчже — нанайцы Китая, орочоны).

Ученые провели полногеномный анализ, в котором было учтено 287691 SNP (однонуклеотидных) позиций, из которых 279608 находятся в аутосомах (неполовых хромосомах).

Рис. 11. Локализация популяций КНР, собранных в исследовании.
Сиреневым цветом обозначены выборки из популяции тибетцев, учтенные в предыдущих работах.
Зеленым — выборки из популяции тибетцев, собранные в новом исследовании Джиана Янга.
Синим цветом обозначены выборки из других (нетибетских) популяций Восточной Азии, собранные в исследовании Джиана Янга.
(по: Yang 2017) 

В тибетской выборке было найдено 9 генов, которые находятся под давлением отбора. К ним также относятся гены уже упоминавшиеся гены EPAS1 и EGLN1, а также:

• MTHFR — ген метилентетрагидрофолатредуктазы, который обеспечивает повышенные уровни гомоцистеина и фолата в крови, что дает протективное действие против ультрафиолета (http://www.uniprot.org/uniprot/P42898),

• RAP1A — участвует в формировании кровеносного русла в эмбриональный период, и в формировании эндотелия (http://www.uniprot.org/uniprot/P62834),

• NEK7 — кодирует протеинкиназу, контролирующую формирования митотического веретена во время клеточного деления (http://www.uniprot.org/uniprot/Q8TDX7),

• ADH7 — ген, продукт которого участвует в синтезе ретиноевой кислоты за счет окисления ретинола. Ретиноевая кислота необходима для формирования эпителия и смягчает вредное влияние ультрафиолета (http://www.uniprot.org/uniprot/P40394),

• FGF10 — участвует в регулировании эмбрионального развития, его продукт также участвует в заживлении ран (http://www.uniprot.org/uniprot/O15520),

• HLA-DQB1 — ген одного из белков главного комплекса гистосовместимости класса II, который связан с иммунным ответом (http://www.uniprot.org/uniprot/P01920),

• HCAR2 — ген продукт которого замедляет процесс расцепление жиров и увеличивает экспрессию адипонектина, гормон который регулирует уровень глюкозы (http://www.uniprot.org/uniprot/Q8TDS4).

Рис. 12. Локусы генома, которые находятся под селективным влиянием со стороны внешней среды в тибетской популяции
(по: Yang 2017)

У большей части индивидов в тибетской выборке (у 3008 из 3381 человек) присутствуют те или иные адаптивные аллели, обеспечивающие приспособление к условиям высокогорья. Два гена в генофонде тибетцев испытали в наибольшей степени влияние внешней среды: EPAS1 и EGLN1В [Yang 2017]. Для ряда генов, которые находились под отбором в других популяциях, селективное влияние не обнаружено. Например, оно не выявлено для гена PPARA. Поэтому следует признат, что в тибетской популяции присутствуют свои специфические механизмы адаптации. Отличительной чертой тибетцев является заимствование одного из адаптивных аллелей от другой популяции — денисовцев.

Обе тибетские выборки оказались очень близки друг к другу. По отношению к другим восточноазиатским популяциям тибетские выборки занимали несколько обособленное положение. Самыми близкими к тибетцам были две популяции тибето-бирманских народов: наси и народа «и» (лоло), живущие в гористых провинциях Юннань и Сычуань, граничащих с Тибетом с востока, а также популяция монголоязычных ту, проживающая в Цинхае. Эта область граничит с Тибетом с северо-востока. Наиболее удаленной популяцией от тибетцев являются уйгуры. Следом за ними по удаленности находятся следующие популяции: 1) в пространстве первой главной компоненты: даи (говорящие дай-кадайских языках), некоторые образцы китайцев-ханьцев и ше (говорящие на языках мяо-яо), 2) в пространстве второй главной компоненты: монголы, сибо и орочоны.

Время дивергенции между тибетскими популяциями и популяциями китайцев-ханьцев составляет 189 поколений. Принимая, что средний возраст поколения равен 25 годам, время расхождения между тибетцами и китайцами-ханьцами составляет примерно 4725 лет, т. е. дивергенция между ними произошла в начале III тыс. до н. э. Это совпадает с археологическими оценками времени заселения Тибета [Chen и др., 2015;Aldenderfer, 2011]. Интересно, что эта оценка разделения китайской и тибетской популяции на 2000 лет удревняет датировку, предложенную другим коллективом на основе анализа экзомов в этих двух популяциях (часть генома, которая включает только экзоны генов, без включения интронов и межгенных участков) [Yi и др., 2010]. Это в очередной раз доказывает, что к любым датировкам, сделанным только на основе экзомов, необходимо относится с осторожностью.

Тибетские популяции связаны родством с другими популяциями из соседних горных районов, примыкающих к Тибетскому нагорью с восточной стороны. Они являются относительно недавними обитателями данного региона, что говорит о довольно быстрой адаптации в этой популяции к горным условиям.

Рис. 13. Положение тибетцев по отношению к другим восточноазиатским популяциям в пространстве 2 главных компонент общей изменчивости популяций из этого региона
Слева указано положение популяций в пространстве главных компонент,
справа — географическая локализация отдельных популяций
(по: Yang 2017) 

Жизнь в высокогорных районах в силу экстремальных условий для человеческого организма невозможна без перестройки метаболических сетей и изменения активности или особенностей работы отдельных генов. Поэтому во всех популяциях из высокогорных районов мира возникают свои специфические механизмы адаптации, затрагивающих нередко разные группы генов. Большая часть из них связана с адаптацией к гипоксии, другие — с адаптацией к иным вредным для человеческого организма факторам, характерным для высокогорья: например, высокому уровню ультрафиолета. Адаптация к негативным свойствам окружающей среды может произойти очень быстро — хорошим примером этому могут служить тибетцы. Однако ни одна из горных популяций не является полностью идеальной в отношении приспособления к горным условиям. Исключением не является и тибетская популяция, которая проживает в условиях самой высокой горной системы мира, где все негативные условия данной среды выражены в наибольшей степени. Уникальной чертой тибетского генофонда является то, что один из адаптивных аллелей возник в нем не в результате мутаций, а был заимствован от другой популяции — денисовцев.

Фото: Özer Dorje

Список литературы

1. Aldenderfer M. Peopling the Tibetan Plateau: Insights from Archaeology // High Alt. Med. Biol. 2011. Т. 12. № 2. С. 141–147.

2. Bakonyi T., Radak Z. High altitude and free radicals // J. Sport. Sci. Med. 2004. Т. 3. № 2. С. 64–69.

3. Beall C. M. et al. Hemoglobin concentration of high-altitude Tibetans and Bolivian Aymara // Am. J. Phys. Anthropol. 1998. Т. 106. № 3. С. 385–400.

4. Bigham A. et al. Identifying signatures of natural selection in Tibetan and Andean populations using dense genome scan data // PLoS Genet. 2010. Т. 6. № 9.

5. Chen F. H. et al. Agriculture facilitated permanent human occupation of the Tibetan Plateau after 3600 B. P // Science (80-. ). 2015. Т. 347. № 6219. С. 248–250.

6. Eichstaedt C. a. et al. Genetic and phenotypic differentiation of an Andean intermediate altitude population // Physiol. Rep. 2015. Т. 3. № 5. С. e12376—e12376.

7. Fehren-Schmitz L., Georges L. Ancient DNA reveals selection acting on genes associated with hypoxia response in pre-Columbian Peruvian Highlanders in the last 8500 years. // Sci. Rep. 2016. Т. 6. № October 2015. С. 23485.

8. Haltzell H. C. The Stress of Relaxation. // Science. 2007. Vol. 317, Issue 5843, pp. 1331-1332.

9. Huerta-Sánchez E. et al. Genetic Signatures Reveal High-Altitude Adaptation in a Set of Ethiopian Populations // Mol. Biol. Evol. 2013. Т. 30. № 8. С. 1877–1888.

10. Huerta-Sánchez E. et al. Altitude adaptation in Tibetans caused by introgression of Denisovan-like DNA. // Nature. 2014. Т. 512. № 7513. С. 194–197.

11. Jeong C. et al. Admixture facilitates genetic adaptations to high altitude in Tibet // Nat Commun. 2014. Т. 5. С. 3281.

12. Pagani L. et al. High altitude adaptation in Daghestani populations from the Caucasus // Hum. Genet. 2012. Т. 131. № 3. С. 423–433.

13. Peng Y. и др. Genetic variations in tibetan populations and high-altitude adaptation at the Himalayas // Mol. Biol. Evol. 2011. Т. 28. № 2. С. 1075–1081.

14. Xing G. et al. Adaptation and mal-adaptation to ambient hypoxia; Andean, Ethiopian and Himalayan patterns // PLoS One. 2008. Т. 3. № 6.

15. Yang J, Jin ZB, Chen J, Huang XF, Li XM, Liang YB, Mao JY, Chen X, Zheng Z, Bakshi A, Zheng DD, Zheng MQ, Wray NR, Visscher PM, Lu F, Qu J. Genetic signatures of high-altitude adaptation in Tibetans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Apr 3. pii: 201617042. doi: 10.1073/pnas.1617042114.
[Epub ahead of print] http://www. pnas. org/content/early/2017/03/28/1617042114.full

16. Yi X. et al. Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude // Science (80-. ). 2010. Т. 329. № 5987. С. 75–78.

17. Zhou D. и др. Whole-Genome sequencing uncovers the genetic basis of chronic mountain sickness in andean highlanders // Am. J. Hum. Genet. 2013. Т. 93. № 3. С. 452–462.

18. Haltzell H. C. The Stress of Relaxation. // Science. 2007. Vol. 317, Issue 5843, pp. 1331-1332.