КАК ГЕНЕТИЧЕСКИ ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ ЦВЕТ ГЛАЗ ЧЕЛОВЕКА

Различия между всеми оттенками глаз человека зависят только от одной причины — разной концентрации меланинов в радужке. Меланины — та же группа черно-бурых пигментов, которая определяет разный цвет кожи и волос. Даже голубые и зеленые оттенки формируется только с их помощью, без участия каких-то особых синих или зеленых биопигментов.

Концентрация меланинов в радужке глаз запрограммирована генетически и зависит от соотношение разных аллельных вариантов генов биосинтеза меланинов. При этом признак цвета глаз более строго детерминирован генами-инструкциями, чем цвет кожи или глаз. Он меньше меняется в разных условиях, и не зависит, например, от загара, как цвет кожи, хотя у человека у человека и существуют небольшие возрастные изменения фенотипа, когда оттенок радужки в младенчестве может быть темнее, а в старости становиться немного светлее [Liu и др., 2010].

Генетический контроль цвета глаз относится к простым схемам, но он устроен сложнее, чем это принято считать. Он связан со взаимным соотношением аллельных вариантов 6 генов метаболизма меланина: TYR, SLC24A4, SLC45A2, OCA2, IRF4, HERC2, [Norton и др., 2016].

Ген TYR осуществляет гидроксилирование тирозина в полимеризующийся предшественник меланина. Кодируемый им белок требует участия в клетке ионов меди.

Ген SLC45A2 (MATP) кодирует трансмембранный рецептор, который инициирует процесс созревания меланосом — пузырьков, в которых хранятся и синтезируются пигменты меланины в клетках радужки.
Продуктом гена OCA2 является трансмембранный переносчик, называемый P-белком, который транспортирует тирозин в меланосомы, а также регулирует pH меланосом в процессе синтеза меланинов.

Продукт гена SLC24A4 во время синтеза меланинов контролирует перенос ионов в саму клетку.

Ген IRF4 кодирует регуляторный белок-активатор транскрипции, связывающийся с промоторами генов, и принимает участие в контроле генов меланинового метаболизма через влияние на ген OCA2.

Белки-переносчики и ферменты, участвующие в синтезе меланина в меланосомах [Lona-Durazo и др., 2019]

Особое место в схеме биосинтеза меланинов занимает ген HERC2. Белок, кодируемый этим геном, не оказывает влияния на пигментацию [Sturm и др., 2008]. Но в его интроне находится регуляторный элемент — сайленсер, который способен при его включении снижать активность работы гена OCA2 (через ингибирование инициации транскрипции промотора) [Eiberg и др., 2008]. Поэтому некоторые мутации в первичной последовательности гена HERC2, даже если они не принесут изменений в кодируемый им белковый продукт, могут оказать влияние на гены, вовлеченные в синтез меланинов, и в конечном счете — на фенотип.

Регуляция транскрипции гена OCA2 сайленсером, расположенным в одном из интронов последовательности гена HERC2 [Eiberg и др., 2008]

Разные аллельные варианты в генах влияют на общую долю меланинов в радужке и соотношение эумаланина к феомеланину. В темных оттенках глаз эти значения выше, чем в светлых [Norton и др., 2016]. Вклад этих генов в формирование цвета глаз не одинаков. Максимальное влияние оказывают полиморфизмы HERC и OCA2. Заметно меньший вклад в фенотип цвета глаз вносят аллельные варианты, затрагивающие гены SLC45A2 (MATP), TYR, SLC24A4, IRF4.

Полиморфизмы и их географическое распространение

В гене OCA2 в разных человеческих популяциях выявлено несколько полиморфизмов, не все из которых влияют на цвет радужки. Так, аллельные варианты по локусам rs1800414 и rs74653330, которые приводят к различиям пигментации кожи населения Сибири и Восточной Азии, не влияют на окрас радужки [Donnelly и др., 2012] [Yuasa и др., 2011]. В наибольшей степени определяют фенотип цвета глаз гаплотипы из сцепленных между собой полиморфных SNP локусов в 5’-концевой части гена OCA2: rs7495174, rs6497268 (или rs4778241), rs11855019 (или rs4778138). Гомозиготы по гаплотипу TGT/TGT в 60% случаях обладают голубым или серым и примерно в 30% — зеленым цветом глаз.
Гетерозиготы и гомозиготы по другим гаплотипам приводят к более темным оттенкам. Наиболее темный окрас радужки формируют гаплотипы TTT, TTC, CTC. Зависимость цвета глаз от сочетания гаплотипов показана в таблице [Eiberg и др., 2008; Sturm и др., 2008; Duffy и др., 2007].

Влияние гомозиготных и гетерозиготных генотипов, отличающихся заменами в трех локусах (rs7495174, rs6497268, rs11855019) 5’-концевой части последовательности гена OCA2 на фенотип цвета глаз [Duffy и др., 2007]

Для гаплотипа TGT, который приводит к самым светлым оттенкам глаз, исследователями придумано специальное название BEH1, которое является сокращением от английского blue-eye associated haplotype 1 (т. е. гаплотип, ассоциированный с голубым цветом глаз № 1). Его распространение приурочено преимущественно к европейским популяциям. У европейского населения встречаются обладатели и других гаплотипов: TTT, TGC, СTC. Но именно наиболее распространенный европейский гаплотип TGT способствует в большинстве комбинаций гаплотипов формированию светлых оттенков глаз. В популяциях Африки преобладают носители аллелей TGC, TTC, TTT. В популяциях Восточной Азии — носители аллелей CTC, TGT, TTT. Влияние этих аллелей в разных сочетания на цвет глаз, можно посмотреть в приведенной таблице [Duffy и др., 2007].

Карта распространения гаплотипа TGT (BEH1), ассоциированного с голубым и другими светлыми оттенкам глаз [Donnelly и др., 2012]

Второй важный полиморфизм rs12913832*A/G, наиболее ощутимо влияющий на цвет глаз, связан с подавляющим регуляторным элементом — сайленсером гена HERC2. Под его управлением находится работа гена OCA2. Поэтому из-за различий в локусе rs12913832 интенсивность переноса тирозина и как следствие — пигментация глаз — может отличаться у разных индивидов, даже если они обладают идентичным генотипом по гену OCA2. Предковый аллель rs12913832*A уменьшает подавляющую силу сайленсера по отношению у гену OCA2, поэтому обладающие им индивиды обладают темными оттенками глаз. Производный аллель rs12913832*G усиливает эффект сайленсера и дает ему дополнительную силу, что приводит к голубым оттенкам глаз, бедных пигментом. Подавление активации гена OCA2 наследуется по рецессивному типу. Поэтому индивиды, гомозиготные по аллелю G, ослабляющему пигментацию радужки, обладают голубым цветом глаз, а индивиды, гомозиготные или гетерозиготные по аллелю A, — карими оттенками. [Sturm и др., 2008; Eiberg и др., 2008].

Влияние на цвет глаз генотипов, отличающихся заменой в локусе rs12913832, который расположен в cайленсере гена HERC2

Выявлено, что аллель rs12913832*G часто формирует единую группу сцепления с аллелем rs1129038*A, которую обозначают как BEH2 (blue-eye associated haplotype 2, т. е. гаплотип, ассоциированный с голубым цветом глаз № 2). Но в этом ассоциированном с голубым цветом глаз гаплотипе вторая замена, вероятно, не играет функциональной роли и является просто сопутствующим маркером. Географически ареалы аллеля rs12913832*G гена HERC2 и гаплотипа BEH2 связаны с Европой в еще большей степени, чем ареал гаплотипа BEH1 TGT гена OCA2. Вместе оба ассоциированных с голубым оттенком глаз гаплотипа BEH1 и BEH2 встречаются только в Европе.

Карта распространения гаплотипа BEH2, связанного с заменами rs12913832*G и rs1129038*A в гене гена HERC2 и ассоциированного с голубым и другими светлыми оттенкам глаз [Donnelly и др., 2012]

Названные полиморфизмы в генах OCA2 и HERC2 вносят основной вклад в фенотип цвета глаз. Аллельные варианты генов SLC45A2 (MATP), TYR, SLC24A4 и IRF4 оказывают меньшее влияние.

В гене SLC45A2 (MATP) это SNP замена в локусе rs16891982*С/G. Миссенс-мутация rs16891982*G приводит к замене в кодируемом белковом продукте лейцина на фенилаланин, делая его менее активным и осветляя пигментацию радужки. Аллель G наследуется по рецессивному типу [Wilde и др., 2014; Cook и др., 2009]. Частота аллеля rs16891982*G в популяциях Европы колеблется в пределах 2-30%. снижаясь с севера на юг [Cook и др., 2009; Norton и др., 2007; Soejima, Koda, 2007]. За пределами Европы он присутствует у европеоидных групп или смешанных популяций с долей европеоидного компонента, таких как уйгуры [Norton и др., 2007].

В гене SLC24A4 rs12896399*T/G T аллель способствует приобретению оболочкой радужки голубого оттенка, если аллели генов OCA2 и HERC2 способствуют формированию светлых оттенков [Duffy и др., 2007].

В гене IRF4 rs12203592*С/T производный аллель rs12203592*T способствует снижению уровня пигментации. Ареал аллеля rs12203592*T гена IRF4 ограничен Европой, причем его частота повышается к северу. 

В гене TYR это замены rs1393350*G/A и rs1042602*С/A. Полиморфизм проявляется с помощью аллеля rs1393350, только если взаимодействие OCA и HERC2, создает условия для возникновения светлых оттенков глаз, — тогда A аллель приводит к формированию в фенотипе голубого цвета глаз, а С аллель — зеленого [Sulem и др., 2007]. Информация о втором полиморфизме rs1042602*С/A до сих пор противоречива. Согласно одним данным, аллель TYR rs1042602*A способствует проявлению светлых оттенков [Frudakis и др., 2003]; согласно другим, влияние этого аллеля на цвет глаз отвергается, и он связывается только с протективным вкладом против веснушек [Sulem и др., 2007].

Итак, то, каким будет цвет глаз, зависит в первую очередь от полиморфизмов гена OCA2 (rs7495174, rs6497268, rs11855019) и управляющего им сайленсера в гене HERC2 (rs12913832). Аллельные варианты генов SLC45A2 (MATP), TYR, SLC24A4 и IRF4 играют роль инструментов второго плана. У обладателей светлопигментированных генотипов по генам OCA2 и HERC2 их активные варианты могут сдвинуть фенотип в сторону более темных оттенков, а светлые оттенки еще более осветлить его (изменив зеленый цвет глаз на голубой). Интересно, что замены и альтернативные варианты в других генах MC1R, TYRP1, ASIP (и даже другие замены в этих же генах), которые формируют цвет кожи и волос, не оказывают влияния на цвет радужки (речь идет о функциональных альтернативах, которые выключают работу гена или кодируемого им белка полностью).

Разнообразие цвета глаз и влияющий на него генетический полиморфизм

В географическом отношении наибольшее разнообразие аллелей и гаплотипов, влияющих на светлую пигментацию радужки, характерно для Европы. Здесь же находится и их максимальная частота. За счет этого в Европе присутствует наивысшая частота и разнообразие светлопигментированных фенотипов. За пределами европейского региона, генотипы, влияющие на светлые оттенки глаз, встречаются в Северной Африке, на Ближнем Востоке, в Индии и в Центральной Азии [Jablonski, Chaplin, 2017; Norton и др., 2016], главным образом, среди европеоидных популяций или популяций, включающих европеоидный компонент.

Некоторые дополнительные факторы, влияющие на цвет глаз, помимо пигментов радужки

Помимо прямого генетического контроля пигментации, цвет радужки в фенотипе может зависеть и от других факторов. Строение внутренних морфологических структур способно оказать влияние на отличия между нюансами промежуточных оттенков. В наибольшей степени восприятие цвета радужки связано с узелками Вольфлина и локальной формой пигментных пятен. На специфику формы узелков Вольфлина влияют одонуклеотидные замены в сайте rs7277820 гена DSCR9. На распределение пигментных пятен в радужке — однонуклеотидные замены в сайте rs11630290 гена HERC1 [Edwards и др., 2012].

Кроме меланина на цветовые оттенки глаза небольшое влияние могут оказывать также водорастворимые метаболиты билирубина. Но и в этом случае вклад билирубинов должен быть очень незначительным [Liu и др., 2010].

Недавно при поиске геномных ассоциаций было обнаружено еще три дополнительных полиморфизма, вносящих небольшой, но реальный вклад в окраску радужки rs379555 в гене DSTYK, ars17422688 в гене WFDC5 и rs5756492 в гене MPST [Adhikari и др., 2019]. Их роль пока неизвестна. Эти гены в равной мере могут участвовать и в прямом биосинтезе пигментов, формировании морфологических структур или возрастных процессах.

Биологический смысл существования разного цвета глаз у людей

Цвет глаз не несет какого-либо приспособительного или адаптивного смысла. В отличие от цвета кожи, на окрас радужки и волос не влияет повышенный уровень солнечного излучения [Jablonski, Chaplin, 2017]. Доказательством этому служит существование светлоглазых индивидов среди популяций темнопигментированных индивидов. Бруно Лэнг выдвинул предположение, что причиной распространения генотипов, связанных со светлыми оттенками глаз, мог быть половой отбор. Голубоглазые мужчины могли предпочитать голубоглазых женщин, так как это могло помочь выявить детей от другого мужчины [Laeng, Mathisen, Johnsen, 2007]. Но такая гипотеза требует дополнительных объяснений. Половой отбор по этому признаку в принципе возможен только в тех популяциях, где достаточна велика доля индивидов со светлыми глазами [Liu, Wen, Kayser, 2013]. В тех же популяциях, где большинство населения обладает светлыми оттенками, он уже не даст никаких преимуществ. В популяциях, где присутствуют в равной мере носители светлых и темных оттенков глаз, отбор должен бы быть направлен однозначно в сторону светлых оттенков, но этого в большинстве регионов не наблюдается. Согласно исследованиям древней ДНК, раннее население Европы, как и современное, отличалось таким же широким разнообразием генотипов, формирующих как светлые, так и темные оттенки радужки [Brace и др., 2019]. А именно в этом регионе разнообразие оттенков глаз максимально. Поэтому причиной появления и распространения генотипов разных оттенков глаз являются генетико-автоматические процессы в локальных популяциях.

Выводы

Цвет глаз индивида строго предписывается его генотипом. Появление оттенка радужки не зависит от условий жизни. Цвет глаз определяется различием в концентрации меланина в радужке, но в разнице между нюансами цветовых оттенков может ограниченно зависеть от морфологических структур, таких как узелки Вольфлина. Уровень пигментации и особенности морфологических структур запрограммированы генетически. Различия концентрации меланина определяются сочетанием полиморфизма в 6 генах: TYR, SLC24A4, SLC45A2, OCA2, IRF4, HERC2, где ключевую роль играют три полиморфизма в гене OCA2 и один полиморфный локус в регуляторном элементе гена HERC2. Так как цвет глаз контролируется сочетанием межаллельных взаимодействий нескольких генов и одним регуляторным элементом, наследование этого признака сложное. Другие замены (в том числе в иных генах метаболизма меланина), которые изменяют цвет кожи и цвет волос, не оказывают влияние на цвет глаз. Максимальное разнообразие и частота генотипов, формирующих отличающиеся фенотипы глаз, характерна для Европы, где также находится самая высокая частота и разнообразие светлоокрашенных фенотипов глаз. Различия цвета глаз у людей не имеют какого-то адаптивного или физиологического значения и не сформировались половым отборам, а возникли в ходе эффекта дрейфа генов в маленьких популяциях.

Библиография

• Adhikari K. et al. A GWAS in Latin Americans highlights the convergent evolution of lighter skin pigmentation in Eurasia // Nat. Commun. 2019.

• Brace S. et al. Ancient genomes indicate population replacement in Early Neolithic Britain // Nat. Ecol. Evol. 2019.

• Cook A. L. et al. Analysis of cultured human melanocytes based on polymorphisms within the SLC45A2/MATP, SLC24A5/NCKX5, and OCA2/P loci // J. Invest. Dermatol. 2009. Т. 129. № 2. P. 392–405.

• Donnelly M. P. et al. A global view of the OCA2-HERC2 region and pigmentation // Hum. Genet. 2012. Т. 131. № 5. P. 683–696.

• Duffy D. L. et al. A Three—Single-Nucleotide Polymorphism Haplotype in Intron 1 of OCA2 Explains Most Human Eye-Color Variation // Am. J. Hum. Genet. 2007. Т. 80. P. 241–252.

• Edwards M. et al. Technical note: Quantitative measures of iris color using high resolution photographs // Am. J. Phys. Anthropol. 2012. Т. 147. № 1. P. 141–149.

• Eiberg H. et al. Blue eye color in humans may be caused by a perfectly associated founder mutation in a regulatory element located within the HERC2 gene inhibiting OCA2 expression // Hum. Genet. 2008. Т. 123. № 2. P. 7–187.

• Frudakis T. et al. Sequences Associated with Human Iris Pigmentation // Genetics. 2003. Т. 165. № 4. P. 2071–2083.

• Jablonski N. G., Chaplin G. The colours of humanity: the evolution of pigmentation in the human lineage // Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2017. Т. 372. № 1724. P. 20160349.

• Laeng B., Mathisen R., Johnsen J. A. Why do blue-eyed men prefer women with the same eye color? // Behav. Ecol. Sociobiol. 2007. Т. 61. № 3. P. 371–384.

• Liu F. et al. Digital quantification of human eye color highlights genetic association of three new loci // PLoS Genet. 2010. Т. 6. № 5. P. 34.

• Liu F., Wen B., Kayser M. Colorful DNA polymorphisms in humans // Semin. Cell Dev. Biol. 2013. Т. 24. № 6–7. P. 562–575.

• Lona-Durazo F. et al. Meta-analysis of GWA studies provides new insights on the genetic architecture of skin pigmentation in recently admixed populations // BMC Genet. 2019.

• Norton H. L. et al. Genetic evidence for the convergent evolution of light skin in Europeans and East Asians // Mol. Biol. Evol. 2007. Т. 24. № 3. P. 710–722.

• Norton H. L. et al. Quantitative assessment of skin, hair, and iris variation in a diverse sample of individuals and associated genetic variation // Am. J. Phys. Anthropol. 2016. Т. 160. № 4. P. 570–581.

• Soejima M., Koda Y. Population differences of two coding SNPs in pigmentation-related genes SLC24A5 and SLC45A2 // Int. J. Legal Med. 2007. Т. 121. № 1. P. 36–39.

• Sturm R. A. et al. A Single SNP in an Evolutionary Conserved Region within Intron 86 of the HERC2 Gene Determines Human Blue-Brown Eye Color // Am. J. Hum. Genet. 2008. Т. 82. № 2. P. 424–431.

• Sulem P. et al. Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans // Nat. Genet. 2007. Т. 39. № 12. P. 1443–1452.

• Wilde S. et al. Direct evidence for positive selection of skin, hair, and eye pigmentation in Europeans during the last 5,000 y // Proc. Natl. Acad. Sci. 2014. Т. 111. № 13. P. 4832–4837.

• Yuasa I. et al. Distribution of OCA2*481Thr and OCA2*615Arg, associated with hypopigmentation, in several additional populations // Leg. Med. 2011. Т. 13. № 4. P. 215–217.