КАК У ЧЕЛОВЕКА ГЕНЕТИЧЕСКИ КОДИРУЕТСЯ ЦВЕТ КОЖИ

Все многообразие оттенков кожи человека определяется меланинами — пигментами, которые существуют в двух формах: эумеланин, имеющий насыщенную черную окраску, и феомеланин, имеющий красно-желтый цвет. Не только белый и черный, но также желтый, оливковый, шоколадный, бронзовый и любой другой цвет возникают только соотношения этих двух типов пигментов. Цветовой тон формируется эу- и феомеланинами без участия каких-либо дополнительных окрашивающих биополимеров.

В отличие от цвета глаз и волос, цвет кожи имеет однозначное приспособительное значение. Его отличия в значительной степени связаны как с утратой нами волосяного покрова, так и с широким ареалом расселения нашего вида в колоссально отличающихся условиях среды: от полярных широт с долгой полярной ночью до испытывающих избыточную инсоляцию африканских саванн. Адаптивное значение этого разнообразие будет объяснено далее.

Как и цвет глаз, оттенки кожи запрограммированы генетически и передаются по наследству. Но в их формирование вовлечено намного большее число генов. А проявление в фенотипе (внешнем облике индивида) оттенков кожи у обладателей одно и того же генотипа допускает некоторые вариации, в отличие от цвета глаз, который изменяется только из-за возрастных процессов. Это вариации возникают за счет физиологического процесса загорания, которому совершенно не подвержены пигментные клетки радужки и который также управляется своими механизмами генетического контроля.

Генные и клеточные механизмы, контролирующие биосинтез меланина у человека

Меланины синтезируются и накапливаются в меланосомах — специализированных органеллах, расположенных в клетках меланоцитов. Меланоциты кожи локализованы в базальном слое эпидермиса. Эти клетки не только синтезируют меланины, но и способствуют их выделению в окружающее межклеточное пространство, где они поглощаются клетками окружающих тканей.

Общая схема биосинтеза эумеланина и феумаланина в клетках меланоцитах [Bouakaze и др., 2009]

В детерминацию цвета кожи вовлечено большее число генов, чем в определение окраса волос и глаз. Но определяющую в фенотипе роль играют только несколько из них, это гены: TYR, SLC45A2, KITLG, OCA2/HERC2, SLC24A5, MFSD12, DDB1. Из остальных генов каждый по отдельности вносит очень небольшой эффект, но вместе они суммируются.

Продукт гена TYR осуществляет гидроксилирование тирозина в полимеризующийся предшественник меланина, кодируемый им белок требует участия в клетке ионов меди. Превращения проходят при помощи продуктов генов TYRP1 и DCT, которые завершают процессы синтеза, начатые белком гена TYR.

Ген SLC45A2 (MATP) кодирует трансмембранный рецептор, который инициирует процесс созревания меланосом — пузырьков, в которых хранятся и синтезируются пигменты меланины. Этот процесс осуществляется совместно с лигандом рецепторов тиразинкиназ, кодируемым геном KITLG.

Продуктом гена OCA2 является трансмембранный переносчик, называемый P-белком, который переносит тирозин в меланосомы (для работы фермента TYR), а также регулирует pH меланосом во время синтеза меланинов. Работа этого гена контролируется подавляющим регуляторным элементом — сайленсером, который находится в интроне гена HERC2. Он способен при его активации ингибировать инициацию транскрипции промотора гена OCA2 [Eiberg и др., 2008]. И некоторые мутации, не влияя на ген OCA2, способны вносить вклад его работу и изменять фенотип через этот регуляторный элемент.

Ген SLC24A5 кодирует белок мембранный переносчик NCKX5, который является K±зависимым Na+/Ca2+ переносчиком, обеспечивая за счет повышения ионов Ca2+ строительство клеткой меланосом и синтез в них меланинов [Pavan, Sturm, 2019].

Схема химического синтеза эумеланина и феомеланина из тирозина
[Lona-Durazo и др., 2019]

Белки-переносчики и ферменты, участвующие в синтезе меланина в меланосомах [Lona-Durazo и др., 2019]

Продукт гена MFSD12 — лизосомальный белок, который управляет регуляторным регионом, контролирующим гены DDB1 и TMEM138. Продукт гена DDB1 влияет на активацию репарации ДНК при избытке ультрафиолетового излучения. TMEM138 представляет собой трансмембранный белок, необходимый для формирования цилий (органеллы цитоскелета).

Меньшую роль в формировании оттенков кожи играет полиморфизм остальных генов и их продуктов: аллозимные варианты ферментов TYRP1 и DCT, которые завершают конечные этапы биосинтеза пигментов; аллозимные варианты MC1R трансмембранного клеточного рецептора, который активируется при связывании меланоцит-стимулирующим гормоном α-MSH (их различие значимо влияет на формирование оттенков волос); полиморфизмы генов ASIP/PIGU, белки которых переключают кодирование эумеланина не феомеланин; а также аллельные варианты гена IRF4, кодирующего регуляторный белок-активатор транскрипции и управляющего меланиновым метаболизмом через влияние на ген OCA2.

Аллельные варианты генов, влияющих на цвет кожи и их географическое распространение

В генах SLC45A2, KITLG, OCA2/HERC2, SLC24A5, MFSD12, DDB1 выявлено несколько полиморфизмов, заметно влияющих на цвет кожи. 

У гена SLC45A2 это полиморфизмы rs16891982∗G/C и rs26722∗G/A. В генофондах популяций Субсахарской Африки, Австралии и Меланезии и в монголоидных популяциях распространены предковые аллели rs16891982∗G и rs26722∗G. В европейских популяциях — производные алели rs16891982∗C и rs26722∗A [Crawford и др., 2017; Pavan, Sturm, 2019].

У гена KITLG это полиморфизм rs12821256*T/C. Производный аллель rs12821256*C, вызывающий осветление кожных покровов, имеет наиболее высокую частоту среди бушменских и европейских популяций. Но производный и предковый аллели rs12821256*T и rs12821256*C встречаются во всех популяциях.

Ареалы предкового и производного аллелей гена KITLG [Guenther и др., 2014]
Зеленым цветом обозначен предковый аллель — rs12821256*T, желтым — производный аллель rs12821256*C

Для гена OCA2 характерно следующее распространение регионоспецифичных аллелей и гаплотипов, влияющих на цвет кожи. Он связан со сцепленными между собой полиморфными SNP локусами в 5’-концевой части гена OCA2: rs7495174, rs6497268 (или rs4778241), rs11855019 (или rs4778138). Гомозиготный гаплотип TGT/TGT формирует светлые или промежуточные оттенки кожи. Его распространение связано с Европой. В популяциях Африки преобладают носители усиливающих пигментацию гаплотипов TGC, TTC, TTT. В популяциях Восточной Азии — носители усиливающих пигментацию гаплотипов CTC, TGT, TTT и реже — гаплотипов TTC и TGС [Rocha, 2019; Pavan, Sturm, 2019].

Распространение гаплотипа TGT гена OCA2, способствующего проявлению в фенотипе светлых оттенков кожи [Donnelly и др., 2012]

Производные аллели гена OCA2 rs74653330∗T (*481Thr) — rs1800414∗C (*615Arg), способствуют появлению светлопигментированных фенотипов среди монголоидных популяций Сибири и Восточной Азии. Производный аллель rs74653330∗T (*481Thr) более широко (с частотой 60–70%) распространен в Восточной Азии, будучи ниже у населения Южного Китая и Индокитая. Производный аллель rs1800414∗C (*615Arg) распространен среди бурят, эвенков и других групп Сибири и Центральной Азии. Эти аллели отсутствуют в Европе и Африке, где зафиксированы предковые аллели [Yuasa и др., 2011; Lona-Durazo и др., 2019].

Полиморфизм rs12913832*A/G, связанный с подавляющих регуляторным элементом (сайленсером) гена HERC2, в большей степени влияет на проявление в фенотипе голубого оттенка радужки глаза, но способствует и депигментации кожных покровов. Формирование светлых оттенков кожи вызывает производный аллель rs12913832∗G, ареал которого ограничен Европой [Lona-Durazo и др., 2019; Branicki, Brudnik, Wojas-Pelc, 2009; Sulem и др., 2007].

У гена MFSD12 существует два полиморфизма rs56203814∗C/T и rs10424065∗C/T, наоборот, связанных с усилением пигментации. Производные аллели rs56203814∗T и rs10424065∗T, усиливающие пигментацию, распространены только в Африке, где достигают максимальной частоты в генофонде народов, говорящих на нило-сахарских языках. В других популяциях Африки они присутствуют в том или ином соотношении с предковым аллелем. 

Ареал аллелей гена MFSD12, отличающихся заменами в локусе rs10424065
[Crawford и др., 2017]

Но у этого же гена MFSD12 существует другой полиморфизм — rs2240751*A/G, вызывающий депигментацию кожи и ограниченный другими регионами — Азией и Америкой. Производный аллель rs2240751∗G, уменьшающий пигментацию кожи, распространен среди монголоидов Азии, америндов Америки и латиноамериканцев с существенной долей американоидного компонента. В Новый Свет он попал вместе с предками индейцев [Adhikari и др., 2019]. У европеоидных, монголоидных и австралоидных групп он отсутствует.

Распространение аллелей гена MFSD12, отличающихся заменами в локусе rs2240751 [Adhikari и др., 2019]

У гена SLC24A5 это полиморфизм rs1426654∗G/A. Производный аллель rs1426654∗A, вызывающий ослабление пигментации, распространен в популяциях Ближнего Востока, Северной Индии, Центральной Азии, Восточной и Южной Африки, Европы. В Европе его частота достигает 100%. В субсахарской Африке он присутствует у популяций, говорящих на афразийских языках, и у ряда бантуязычных групп, которые имеют восточноафриканскую примесь. В монголоидных и меланезийских популяциях он отсутствует. Предковый аллель rs1426654∗A распространен в генофонде монголоидных популяций Азии, популяциях Субсахарской Африки, в популяциях Австралии и Меланезии. [Crawford и др., 2017; Jonnalagadda и др., 2019; Mathieson и др., 2015; Pavan, Sturm, 2019].

Ареал аллелей гена SLC24A5, отличающихся заменами в локусе rs1426654
[Crawford и др., 2017]

У гена DDB1 это полиморфизмы rs7948623*С/T и rs11230664*C/T. Производные аллели rs7948623*T и rs11230664*T здесь в обоих случаях обеспечивают повышение пигментации. Они распространены в Субсахарской Африке, но встречаются и за ее пределами у населения Меланезии, Австралии и Южной Азии. В самой Африке они имеют наиболее высокую частоту среди нило-сахарских популяций, аллель rs7948623*T — также у хадза и бушменов. В европеоидных групп (кроме смешанного населения Южной Азии) и монголоидных группах они отсутствуют [Crawford и др., 2017].

Распространение аллелей гена DDB1, отличающихся заменами в локусе rs11230664 [Crawford и др., 2017]

Интересно, что у населения Земли среди производных более молодых аллелей генов присутствуют как варианты, уменьшающие пигментацию по сравнению с предковыми вариантами, так и дополнительно ее увеличивающие по отношению к исходному предковому уровню. Иногда полиморфизмы, изменяющие ее в разных направления, присутствуют даже в одном гене, как в случае MFSD12. В человеческих популяциях возникало как осветление кожных оттенков, так и увеличение их темноты при возникновении очень смуглого цвета кожи. Ряд полиморфизмов, обеспечивающих различия в пигментации, ограничен отдельными регионами Мира или Частями Света. Так, полиморфизмы MFSD12 rs2240751*A/G, OCA2: rs74653330∗T (*481Thr), rs1800414∗C характерны только для монголоидов (включая американских индейцев), в то время как другие распространены во всей ойкумене (но в этом случае в каждой из областей стал преобладать какой-то определенный вариант), как в случае с геном KITLG.

Возникновение светлых оттенков кожи происходило одновременно и независимо среди европеоидных и монголоидных популяций, затрагивая разные локусы и области генома.

У европеоидных групп депигментация связана с аллелями:

• rs16891982∗C и rs26722∗A SLC45A2,

• rs642742∗C и rs12821256*C гена KITLG,

• гомозиготный гаплотип TGT/TGT, связанный с локусами rs7495174,

• rs6497268, rs11855019 гена OCA2,

• rs12913832∗G в регуляторном элементе гена HERC2,

• rs1426654∗A гена SLC24A5.

У монголоидов депигментация связана с аллелями:

• rs74653330∗T (*481Thr) и rs1800414∗C (*615Arg) гена OCA2,

• rs2240751∗G гена MFSD12.

Дополнительное потемнение оттенков кожи происходило среди ряда африканских популяций. Некоторые из аллелей, повышающих пигментацию оттенков кожи, остались регионально ограниченными в пределах Африканского континента, тогда как другие распространились в Южную Азию, Меланезию и Австралию. В Африке аллели, вызывающие повышенную пигментацию кожи, с наибольшей частотой встречаются среди нило-сахарских популяций.

К группе аллелей, повышающих пигментацию относятся:

• rs56203814∗T и rs10424065∗T гена MFSD12,

• rs7948623*T и rs11230664*T гена DDB1.

Биологический смысл существования разных оттенков кожи у людей

Различия в цвете кожи у человека имеют адаптивное значение. Они определяются отбором, который действует в двух противоположных направлениях: увеличивая пигментацию в условиях высокой освещенности с целью предотвращения фотодеградации фолата и уменьшая пигментацию в условиях низкой освещенности с целью повышения синтеза витамина D [Jablonski, Chaplin, 2017].

Географические закономерности степени пигментации кожи от географической широты [Rocha, 2019]

В современных исследованиях установлено, что содержание эумеланина не влияет на развитие рака кожи [Greaves, 2014], а разрушение витамина B9 в его основной форме 5-метилтетрагидрофолата, чувствительного к деградации солнечными лучами в кожных сосудах, способно снижать фертильность [Off и др., 2005]. В то же время при проживании в высоких широтах с низким положением солнца вклад избыточного освещения в разрушение витамина B9 становится неактуальным. Но из-за общей нехватки света может ощущаться недостаток витамин D, который производится в том числе под воздействием солнечных лучей.

Исходно человечество должно было быть смуглым и темнопигментированным. Потемнение его оттенков кожи было платой за утрату шерстяного покрова, который обеспечивал, помимо терморегуляции, и защиту от ультрафиолета. В ситуации его отсутствия на Африканской прародине эту функцию частично вынуждена была обеспечить сама кожа за счет повышения своей пигментации. При расселении из исходной прародины в новые зоны ойкумены происходил либо отбор тех аллелей, которые вызывали еще большее потемнение кожи, либо, наоборот, тех, которые уменьшали пигментацию, вызывая осветление кожи.

Доля меланина кожных покровах в разных группах человечества и уровень солнечной инсоляции [Crawford и др., 2017]

Большую загадку перед исследователями ставит феномен Чеддарского человека, который 10 тысяч лет назад, в эпоху мезолита, жил на территории Британии, т. е. на севере Европы в условиях низкой освещенности. При этом он обладал не просто смуглой, а очень темной, почти черной кожей [Brace и др., 2019]. Причина такого отклонения от общемировых закономерностей в распространении оттенков кожи пока не установлена.

Чеддарский человек (реконструкция)

Выводы

Цвет кожи различается в разных группах человечества, и эти различия имеют адаптивное значение. Они связаны исключительно с генами метаболизма меланина. Разнообразие вариантов кожных оттенков определяется бóльшим числом вариантов генетических локусов, чем разнообразие цвета волос и, особенно, глаз. Некоторые полиморфизмы, влияющие на цвет волос и кожи, не влияют или слабо влияют на формирование цвета кожи. Цвет кожи имеет адаптивное значение, защищая от деградации витамина B9 в южных широтах в климате с избыточным солнечным освещением и способствуя повышению синтеза витамина D в северных широтах с недостаточным освещением. В ходе адаптации человека к разным экосистемам происходило либо осветление, либо потемнение кожных оттенков. Светлые оттенки кожи возникали неоднократно. Они независимо распространялись среди предков европеоидов и монголоидов, затрагивая разные локусы общих генов или даже разные гены. Среди части африканских популяций, наоборот, возникали новые аллели, усиливающие пигментацию и темный оттенок кожи по сравнению с изначальными значениями, — это особенно стало преобладать среди нило-сахарских популяций. Некоторые из вариантов генов, усиливающих темноту кожи, распространились из Африки в Южную Азию, Меланезию и Австралию. При оценке цвета кожи у древнего населения из разного круга популяций необходимо учитывать эти факты, т. к. в разных группах человечества менялись разные локусы генов метаболизма меланина.

Библиография

• Adhikari K. et al. A GWAS in Latin Americans highlights the convergent evolution of lighter skin pigmentation in Eurasia // Nat. Commun. 2019.

• Bouakaze C. et al. Pigment phenotype and biogeographical ancestry from ancient skeletal remains: Inferences from multiplexed autosomal SNP analysis // Int. J. Legal Med. 2009. Т. 123. № 4. P. 315–325.

• Brace S. et al. Ancient genomes indicate population replacement in Early Neolithic Britain // Nat. Ecol. Evol. 2019.

• Branicki W., Brudnik U., Wojas-Pelc A. Interactions between HERC2, OCA2 and MC1R may influence human pigmentation phenotype // Ann. Hum. Genet. 2009.

• Crawford N. G. et al. Loci associated with skin pigmentation identified in African populations // Science (80-. ). 2017.

• Donnelly M. P. et al. A global view of the OCA2-HERC2 region and pigmentation // Hum. Genet. 2012. Т. 131. № 5. P. 683–696.

• Eiberg H. et al. Blue eye color in humans may be caused by a perfectly associated founder mutation in a regulatory element located within the HERC2 gene inhibiting OCA2 expression // Hum. Genet. 2008. Т. 123. № 2. P. 177–187.

• Greaves M. Was skin cancer a selective force for black pigmentation in early hominin evolution? // Proc. R. Soc. B Biol. Sci. 2014. Т. 281. № 1781. P. 20132955.

• Guenther C. A. et al. A molecular basis for classic blond hair color in Europeans // Nat. Genet. 2014.

• Jablonski N. G., Chaplin G. The colours of humanity: the evolution of pigmentation in the human lineage // Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2017. Т. 372. № 1724. P. 20160349.

• Jonnalagadda M. et al. A genome-wide association study of skin and iris pigmentation among individuals of South Asian ancestry // Genome Biol. Evol. 2019.

• Lona-Durazo F. et al. Meta-analysis of GWA studies provides new insights on the genetic architecture of skin pigmentation in recently admixed populations // BMC Genet. 2019.

• Mathieson I. et al. Eight thousand years of natural selection in Europe // bioRxiv. 2015. P. 016477.

• Off M. K. et al. Ultraviolet photodegradation of folic acid // J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2005. Т. 80. № 1. P. 47–55.

• Pavan W. J., Sturm R. A. The Genetics of Human Skin and Hair Pigmentation // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2019.

• Rocha J. The Evolutionary History of Human Skin Pigmentation // J. Mol. Evol. 2019.

• Sulem P. et al. Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans // Nat. Genet. 2007. Т. 39. № 12. P. 1443–1452.

• Yuasa I. et al. Distribution of OCA2*481Thr and OCA2*615Arg, associated with hypopigmentation, in several additional populations // Leg. Med. 2011. Т. 13. № 4. P. 215–217.